全球约有3.5亿人患有抑郁症，每年造成80万人自杀。传统抗抑郁药物对约1/3患者无效，且有易复发、增加患者自杀意念的副作用。虽然2019年FDA批准了艾氯胺酮（esketamine）和布雷索诺龙（brexanolone）用于部分类别抑郁患者临床治疗，但是快速起效、适用更广泛抑郁患者、能减少自杀倾向的临床治疗药物十分匮乏。
抑郁症是一个涉及多机制的复杂病症，一般认为与遗传、社会和环境因素有关。临床研究表明，长期精神压力应激导致免疫调节异常，特别是炎症和抑郁症的发生密切相关。压力应激会导致特异性的伏隔核脑区紧密连接蛋白Cldn5(血脑屏障关键组成成分)显著降低、血脑屏障受损，增加抑郁敏感性，但血脑屏障的病理损害为何仅出现在伏隔核脑区的分子机制不明。
近日，中国药科大学药物代谢动力学重点实验室王广基、阿基业课题组在Biological Psychiatry（IF=11.5）在线发表了的研究成果：Reduced neuronal cAMP in the nucleus accumbens damages blood-brain barrier integrity and promotes stress vulnerability。文章解析了伏隔核脑区的第二信使环磷酸腺苷（cAMP）调控血脑屏障完整性及小鼠抑郁敏感性的分子机制。
作者采用慢性社交挫败应激模型，造模结束后根据社交系数将小鼠分为抑郁敏感组和抑郁耐受组。采用代谢组学手段对介导情绪的三个关键脑区进行研究，发现与海马区和前额皮质不同，cAMP水平在抑郁敏感组的伏隔核脑区明显下降，且与抑郁严重程度显著相关。通过腹腔注射或直接向伏隔核脑区注射环磷腺苷均可显著改善血脑屏障完整性，改善小鼠抑郁样行为。
图1 cAMP与血脑屏障完整性及抑郁严重程度相关
进一步研究发现伏隔核脑区cAMP水平下降只发生在神经元中，在星型胶质细胞及小胶质细胞中均未出现。通过病毒调控内源性cAMP水平可以调控血脑屏障完整性及抑郁敏感性。RNA-seq结果表明胞外基质-受体相互作用受到明显干扰，其中一种胞外基质蛋白（Reelin）在抑郁小鼠组明显下降，而补充Reelin蛋白可以改善小鼠抑郁样行为。
图2 补充cAMP增强血脑屏障完整性并改善抑郁样行为
图3 cAMP调控血脑屏障完整性
该研究首次发现第二信使cAMP水平在伏隔核这个独特脑区出现的变化与血脑屏障完整性及抑郁严重程度相关。并且，对cAMP通路三个关键环节进行调控均显著增强血脑屏障完整性，改善小鼠抑郁样行为或降低抑郁敏感性。明确提示cAMP水平对维护血脑屏障完整性和降低抑郁敏感性的核心作用。初步揭示了压力应激抑郁小鼠伏隔核脑区这个特异区域血脑屏障损害的分子机制，为抑郁症的防治提供了新的思路：靶向性调控伏隔核脑区的cAMP水平可能是防治抑郁症的新靶点，且直接补充cAMP也具有潜在的临床价值。
论文链接：
https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(19)31752-4/pdf