建议人：南京市第一医院 朱余兵主任
推荐单位：江苏省药理学会
一、治疗药物监测发展现状与背景
随着药学技术的发展，传统的用药方法已经不能满足人们对治疗效果的期望，2008 年国际药学联合会（FIP）发出了《全球医院药学大会共识》，重申医院药师的共同目标和责任，即通过合理、安全、有效、适当及经济的用药，来优化治疗效果，从 20 世纪的“千人一药一量”，迈向21世纪的“量体裁衣”个体化用药。治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）是近20年来形成的一个较新的临床药学分支，在药物治疗过程中，通过观察药物疗效，监测患者生物体液 ( 包括全血、血清、血浆或尿液等 ) 中药物及活性代谢产物的浓度，结合药动学及药效学基本理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，从而实现最佳的治疗效果，保证药物治疗的有效性和安全性。
临床上遴选是否需要进行监测的药物主要遵循以下几个原则：
（１）治疗窗窄的药物。这类药物的治疗浓度与其毒性浓度接近，极易中毒，只有通过TDM调整剂量，才能保证用药安全有效。如地高辛的有效血药浓度范围与中毒浓度极为接近，因此，监测地高辛血药浓度对避免药物产生毒性作用具有重要意义。
（２）存在影响药物体内过程的病理情况，如当患者肾功能受损时，若服用万古霉素等以肾清除为主的药物，则会出现清除率下降和毒副反应风险增加的情况，此时应及时监测万古霉素浓度，以避免药物蓄积，产生毒副反应。
（３）难以获得稳定、可控的血药浓度的药物，如苯妥英钠应用一定剂量后，血药浓度非线性急剧增加，有中毒危险，因此需要监测血药浓度。
（４）不同治疗目的需不同的血药浓度，如应用地高辛治疗心房扑动时，血药浓度需要达到2ng·ml-1，且不会引起毒性反应，但在治疗慢性充血性心力衰竭时，该浓度会导致严重的心律紊乱等毒副反应，因此需要借助TDM将地高辛血药浓度准确控制在治疗所需的范围内。
（５）长期用药后不明原因引起药物的疗效降低或毒性增加，如苯巴比妥长期使用易导致机体反应性减弱，药效降低，必须通过逐步增加剂量来达到原来的疗效，故因结合血药浓度监测来调整疗效。
（６）药物中毒症状与剂量不足而造成病情恶化的症状相似，而临床又不能准确明辨。如普鲁卡因胺等抗心律失常药物在血药浓度过高时也会引起心律失常，故应通过监测血药浓度判断导致其不良反应的准确原因。
（７）药物代谢存在较大的个体差异，特别是因遗传因素导致药物代谢存在多态性的药物。如CYP2D6的底物药物去甲替林，这类药物代谢酶在人群中存在快代谢人群和慢代谢人群，不同人群的血药浓度存在显著差异，所以应该结合TDM指导个性化给药。
（８）具有非线性药动学特征的药物。如苯妥英钠血药浓度与剂量不成比例关系，药动学参数随剂量改变，在调整剂量时容易造成药物中毒，所以要及时监测血药浓度，避免毒副反应的发生。
通过 TDM 协助临床制定个体化治疗方案，保证治疗用药安全、合理，对精准治疗和助推学科发展意义重大。
二、治疗药物监测面临的问题
1、 LC-MS/MS检测方法未能普及
近年来，TDM通过先进的计算机软件结合药动学、药效学原理，设计或调整临床给药方案，能够实现个体化用药，减少因经验用药和个体差异导致的用药盲从性，减少药物不良反应。而目前各家医院使用的检测方法有多种，造成了检测方式的繁琐，其中包括免疫学方法、HPLC、LC-MS/MS等方法。免疫学方法具有灵敏度高、分析速度快、自动化程度高、操作简便等优点，适合批量样品的测定，但是，受药物抗体种类的限制，某些需进行 TDM 的药物没有合适抗体供应，也不能同时测定多种药物或代谢物。HPLC具有专属性强、线性范围广、稳定性好、成本低廉、普及率高等优点，可自行开发药物 TDM 方法，已广泛用于分析生物样本中药物浓度；但缺点为灵敏度低、样品前处理周期长。LC-MS/MS 具有灵敏高、特异强、分析速度快及高通量等优点，已成为生物样本中小分子定量分析的金标准，是最具潜力的 TDM 分析技术；但由于仪器昂贵，在国内各医院 TDM 部门普及率较低。作为最高效的TDM检测方法，LC-MS/MS由于价格因素，使得很多医院无法开展更多的检测项目。
2、 TDM发展不均衡
开展TDM项目的主要为大型三甲医院，而对于全国范围内的绝大多数医院来说，要深入开展TDM依然任重道远，即使医院开展了TDM，多数机构也只能提供监测值，还做不到合理解释和指导临床个体化治疗。想做好个体化治疗，就必须有一支高效的临床药师团队，合格的临床药师可进行药物利用评估，参与普通患者的治疗方案的制定和疑难患者的讨论及治疗方案的拟定及与药物治疗相关的深层次药学服务，开展与合理用药相关的深层次临床药学研究。提升临床药师的工作水平和知识技能是实现这一目标的基础，而建设一支临床药师团队，需要投入大量的时间和人力。
3、 未能进行规范化管理
目前国内还普遍缺乏TDM统一规范的行业标准，使得TDM的适用人群、监测时机、参考范围、用药方案调整等在不同医院间参差不齐，也造成了医院间的检测报告存在一定差异。可以以学会为平台，研究并制定TDM的行业规范与监测指南。比如《中国万古霉素治疗药物监测指南》就是由中国药理学会TDM专委会研究制定，该指南首次对中国人群万古霉素TDM的重点监测人群、监测指标、目标稳态谷浓度、首次监测时机、万古霉素初始给药和 调整给药方法以及是否给予负荷剂量等提供了推荐意见，开启了有组织、规范化研究制订国内TDM行业的先河。而对于其它需进行TDM的绝大多数药物来说，仍需要适合中国人群的相应监测指南。
三、解决TDM现状欠缺问题的建议
1、建立集中检测平台
建立区域的集中检测平台，采用目前最为准确和高效的LC-MS/MS检测手段。可以解决很多医疗机构无力购买设备的现状。并且同样的检测成分可以多中心同时检测，提高设备的使用效率。最为重要的是，可以在检测方面进行更为准确的质控，提高测量的准确性，主要体现在以下几个方面：①对检测仪器进行更为严格的管理，使用在国家有关部门注册登记过的仪器、根据仪器制造商说明、权威机构的推荐或要求选择和使用试剂、校准品和质控品。②根据仪器制造商说明或权威机构的推荐,做好所用检测系统的校准和校准验证工作。③严格的室间质量评价与室内质量控制。④更为严格的标准操作规程(SOP)的制订。⑤科学的检验结果的报告与解读。
建立TDM集中检测平台，可以使得TDM的工作变得简单化、标准化，服务区域内所有需要检测药物浓度的医疗机构，并提供高水准的报告解读，指导临床合理用药。这一平台的建立，可以极大地减少各家医疗机构TDM设备的投入，并使得不同医院机构的患者，可以得到个体化、规范化的治疗。
2、疾病信息与临床药师共享
建立共享网络，TDM发展的网络化,即基于以往单个单位/地点的监测数据太少、分布过于集中于药时曲线下某几点缺少代表性、病人信息收集不全面、专业分析人员/工具缺乏、无法进行深入分析的弊端,采取区域或多个地区联网的方式,面向广泛的患者人群,采取标准化检测方法、标准化收集检测数据及病人有关临床信息的形式,尽可能收集较多的临床病例及其血药浓度监测数据等TDM信息,在共享网络上通过专门软件由专业人员建立特定药物的群体药物动力学模型;使用者再根据该群体药物动力学模型输入病人的相关信息，依照信息量的多寡进行群体层次、亚群体层次、个体层次等不同层次的不同给药方案下的血药浓度水平的预测,并根据这些预测结果进行剂量的调整,达到个体化给药的目的。共享网络的管理者还可根据在此过程中收集得到的病人信息以及血药浓度水平,对以前建立的群体药物动力学模型进行不定期的再优化,提高预测的准确与精确程度。
以上就是我们针对建立治疗药物监测共享平台的对策和建议，学会或是各医疗机构可以进行摸索实践，灵活运用这些策略。