10月1日， 诺贝尔基金会宣布2018年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家詹姆斯·艾利森和日本科学家本庶佑，以表彰他们在肿瘤免疫疗法上的开创性贡献。这一奖项的颁布使得“肿瘤免疫疗法”成为家喻户晓的明星话题。该疗法是如何发现的？经历了哪些岁月沉寂？又如何改变了抗肿瘤新药研发的版图？今天让我们一起重温杨青博士四年前的文章。其深入浅出的介绍，别具匠心的手绘插图，以及文末军人琳达获益于免疫疗法的真实故事，让读者对肿瘤免疫治疗有了更深入浅出的理解。这篇文章写于2014年4月，回首这四年半，肿瘤免疫治疗突飞猛进，成为全球医药行业的新锐力量。对全球癌症研究的科学家和医生来说，
最令人瞩目的行业进展，
无疑是肿瘤免疫治疗。
十大科学突破居首
《科学》杂志将肿瘤免疫治疗列为2013年十大科学突破的首位。有关肿瘤免疫治疗的临床试验进展、企业合作、并购、融资的新闻层出不穷。CTLA-4、PD-1、PD-L1这些热门靶点也频繁被业界媒体提及。
其实，肿瘤免疫治疗从1891年纽约一名外科医生William Coley用细菌来治疗肿瘤的试验开始，经历了漫长的探索，遭遇重大挫折。直到1984年，美国国立癌症研究院史蒂夫·罗森伯格(Steve Rosenberg)团队成功地用高剂量白细胞介素2(IL-2)治愈第一例病人，给肿瘤免疫治疗带来一线曙光。此后，新技术新治疗方案包括单克隆抗体、肿瘤疫苗不断涌现，虽然对一些病人和适应症有效，但没能被大规模应用。30年后，让这个领域扬眉吐气的是两类治疗途径：一种是针对免疫检验点的抗体;另一种是表达嵌合抗原受体的自体T细胞疗法。
免疫检验点抗体是通过激活病人自身免疫系统中的T细胞来消灭肿瘤细胞(见图1：免疫检验点共信号机制和图2：免疫检验点抗体作用机理)。CTLA-4单抗Ipilimumab是唯一被批准上市的免疫检验点抑制剂。该抗体由Medarex公司发现，授权百时美施贵宝开发，在恶性黑色素肿瘤患者上取得显著生存获益，于2011年在美国批准上市。另一个CTLA-4单抗tremelimumab也是由Medarex公司发现，经辉瑞开发，又转让给阿斯利康继续开发。针对PD-1和PD-L1的单抗有多家公司开发，竞争十分激烈。过去3年，ASCO(美国临床肿瘤协会)年会上，免疫检验点抑制剂单抗临床试验数据发布都是令人瞩目的亮点。预计今后几年内会有多个免疫检验点抗体上市，适应症也会扩充到其他肿瘤类型。
T细胞的激活依靠“双信号”细致地调控。一个激活信号是MHC（主要组织相容性复合体）-TCR（T细胞受体）的结合。另一个来自共刺激分子（OX40，4-1BB）和共抑制分子（CTLA-4.PD-L1.PD-1）的信号传递，好比是汽车的“油门”或“刹车”。
肿瘤细胞入侵后，会压制T-细胞激活，从而逃脱免疫系统的围剿。如果我们能用针对OX40、4-1BB的激活剂单抗来“猛踩油门”，或针对CTLA-4、PD-1/PD-L1的拮抗剂单抗来“松开刹车”，T细胞都可以摆脱肿瘤细胞的压制，重新被激活来识别杀伤肿瘤细胞。
嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR)是运用病人自体T细胞的个性化治疗方法。其临床试验由几个美国研究机构主导。根据这些试验结果，CAR在其他治疗方法无效的淋巴癌患者身上有效率很高。对部分病人，血液肿瘤在几天内溶解消失。当然，CAR制备过程的复杂性对临床试验的规模是一个限制，所以现在病例数与免疫检验点抗体相比要少很多，且主要局限于表达CD19抗原的肿瘤(见图3：嵌合抗原受体CAR自体T细胞疗法)。
嵌合抗原受体（CAR）是一种个性化的治疗方法。病人的T细胞通过基因工程修饰，加上一个嵌合蛋白。经过嵌合蛋白修饰的T细胞仿佛带上了一个“向导”，能像巡航导弹一样，识别攻击带有CD19抗原的肿瘤细胞并引发免疫反应。
肿瘤免疫疗法是一个广大领域。除了免疫检验点抗体、CAR捷报频传之外，还有其他途径，比如肿瘤疫苗。2010年美国批准上市的Sipuleucel-T是一种针对前列腺癌的自体树突状细胞疫苗，也是第一个被批准上市的治疗性肿瘤疫苗。这个产品在上市时给业界带来很高期望。可惜在市场上表现差强人意。2014年3月17日，溶瘤病毒疫苗OncoVex在恶性黑色素瘤患者的Ⅲ期试验阶段性结果公布，数据不错。3天之后，MAGE-A3抗原疫苗的针对非小细胞肺癌的大型Ⅲ期试验没有到达预期效果。4月4日，OncoVex Ⅲ期试验的正式结果公布，达到了主要终点，但次要终点OS总生存期没有达到，可谓一波三折。这种跌宕起伏充分反映了我们对肿瘤疫苗分子细胞水平上机制的了解依然十分有限，该领域潜力和研发风险巨大，对以后的肿瘤疫苗研发有很多启发。革命性医药技术的发展往往是一个在黑暗中摸索的过程，需要科学家持续的努力和不断的调整，输赢不在起跑线上。以CTLA-4单抗为例，tremelimumab的临床试验与ipilimumab并驾齐驱，本来有机会成为第一个被批准的免疫检验点抗体，但可惜因多种因素，一线治疗的Ⅲ期试验意外提前中止。Ipilimumab后来居上，是汲取了tremelimumab的教训，在临床试验方案上作了改进。CAR技术自1989年起，经过三代演进：第一代只有T细胞刺激因子，没有共刺激因子;第二代只有单个共刺激因子;第三代才有两个共刺激因子。这些改进都是基于一系列临床试验，对CAR的有效性有显著提高。
从更宏观的角度来看，CAR是肿瘤过继细胞转移治疗的一种。其他的疗法还有肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)和T细胞受体(TCR)等等。这些疗法都在早期试验阶段，尚有大量未知因素。CAR的成功是免疫学家集思广益，不断试错的结晶。中国古人说：“失败是成功之母”，用在肿瘤免疫的案例上是再恰当不过了。
肿瘤免疫治疗不但对一部分病人疗效显著，而且对该类新药临床试验方案设计与安全性评估都带来新的范式(Paradigm)和思维框架。首先，传统的临床试验终点依赖在不同药剂量下对肿瘤大小的评估，假设肿瘤体积的变化趋势是单一的。在免疫检验点单抗的临床试验中，有一部分病人的肿瘤体积在前几个月会变大，药物的疗效要几个月后才能逐渐显现，然后肿瘤体积再逐渐变小，得到控制。所以该类新药的临床试验方案设计需要考虑到这些新的变数，以最优化的疗程、终点与统计学方法来测试新药的疗效。其次，在免疫检验点单抗的临床试验中，应答率并不高。但对小部分有疗效的病人，药物的作用往往可以持续一年到几年的时间。在ipilimumab的长期试验中，1861个黑色素瘤病人中，22%存活3年，17%存活7年或更长时间。这与肿瘤小分子靶向药物有不少区别。在宾州大学CAR的首次临床试验中只有3个病人，都有疗效，两个病人症状完全缓解。
一个很关键的、悬而未解的问题，是怎样运用生物标记物依照个性化医疗的原理来挑选最合适接受肿瘤免疫治疗的病人。这是从事转化科学研究的同行们都很关注的。
最后，肿瘤免疫治疗虽然避免了一些传统肿瘤药物的毒性，但带来新的安全性的挑战。CAR会引起急性不良反应(包括发烧、低血压和极度疲乏)。免疫检验点单抗也可能引起自身免疫系统相关的严重不良反应(例如大肠炎和下垂体炎等)，甚至死亡。怎样理解这些不良反应的成因并制订相应的安全性评价标准与临床试验方案也是业界的当务之急。
肿瘤免疫治疗临床试验的一系列成功，不但激励了科学家，对美国风险投资人、创业者、生物科技公司及跨国药企的战略有深远的影响花旗银行分析师认为，肿瘤免疫治疗在10年内有潜力成为一个350亿美元的市场。这是基于一系列乐观的假设：适应症扩大到主要癌症种类，联合治疗能支持高昂价格模式并扩展适应症，及延长治疗周期。在中国，2014年3月18日国家卫计委在启动重大新药创制科技重大专项2015年度课题申报工作的通知中，明确将PD-1、PD-L1和CTLA-4列为肿瘤免疫重要新靶点。
1984年11月，美国国立癌症研究院。琳达·泰勒因晚期转移性黑色素瘤参加了一项由史蒂夫·罗森伯格博士主持的用IL-2进行肿瘤免疫治疗的临床试验。在她之前，已有80个病人参加试验，没有一人存活。面对癌症的挑战，罗森伯格博士决定大幅度增加剂量。琳达当时在美国海军服役，从事文秘工作。她勇敢地克服了种种毒副作用，坚持完成了一个月的治疗出院。她的病情逐渐稳定，最后体内肿瘤完全消失。奇迹发生了。琳达成为第一个由肿瘤免疫疗法治愈的病人，也是现代肿瘤学的一个历史见证人。琳达从死亡边缘回来，决定继续服役。她取得了工商管理硕士等3个硕士学位，担任一系列指挥工作。她军功卓著，24年后以海军上校军衔退休。2013年12月，琳达回到国立癌症研究院，与罗森伯格博士重逢。他们共同参与拍摄一部有关癌症历史的大型纪录片，向世界分享这个时间跨度近30年的故事。
1985年，罗森伯格博士成为《新闻周刊》封面人物。他用IL-2进行肿瘤免疫治疗的临床试验结果在《新英格兰医学杂志》发表。在文章摘要的结尾，他谨慎地写道：“在对该(白细胞介素2肿瘤免疫)治疗的价值下结论之前，我们需要对这种治疗方法进一步开发和对病人进行跟踪。”
30年后，肿瘤免疫疗法再次强势回归公众视野，在更多病人身上获得显著疗效。
杨青博士现任药明康德执行副总裁及首席商务官，负责公司多个业务部门及商业运营的工作。杨青博士在建立医药研发及服务能力，开发候选药物的研究和早期临床，以及在欧美，中国，亚洲以及其他新兴市场建立研发合作等方面，被誉为医药行业的领军人物。在加入药明康德之前，杨青博士曾担任阿斯利康制药公司亚洲及新兴市场创新医药研发副总裁。在加入阿斯利康之前，杨青博士曾担任辉瑞制药公司的亚洲研发副总裁和辉瑞全球研发战略管理部负责人和部门执行总监。
本文原载于《医药经济报》
