2024年5月6日，由江苏省药理学会教学药理专委会主办的神经精神药理系列学术沙龙在中国药科大学江宁校区新实验大楼501会议室召开。此次活动由学会教学药理专委会主任委员洪浩教授主持，学会会员傅波利介绍了关于恐惧泛化的神经科学领域最新研究进展——“Generalized fear after acute stress is caused by change in neuronal cotransmitter identity”（Science.2024）。
“一朝被蛇咬，十年怕井绳”，背景关联型的恐惧泛化是急性应激引起创伤后应激障碍（PTSD）的核心症状。研究人员发现高强度足底电击后小鼠在新环境中出现了显著增加的僵直行为，即恐惧泛化。同时，在这类小鼠的中缝背侧翼（lwDR）脑区5-羟色胺能（5-HT）神经元中观察到了神经递质释放的转换：共释放γ-氨基丁酸（GABA）的神经元数量增多、共释放谷氨酸的神经元数量减少。通过病毒载体工具特异性敲低lwDR 5-HT神经元GAD1（编码GABA的合成酶）或过表达lwDR 5-HT神经元VGLUT3（参与谷氨酸的储存和释放）避免了小鼠恐惧泛化的产生。
接着研究人员进一步阐明了其神经环路机制：通过病毒示踪及免疫荧光实验发现，在lwDR 5-HT神经元投射到中央杏仁核（CeA）、外侧下丘脑（LHA）的神经元中，与谷氨酸共标的神经元数量减少、与GABA共标的神经元数量增多。同样的，敲低这类投射神经元上的GAD1可抑制高强度足底电击诱发的恐惧泛化。
另外，急性应激可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴。c-fos染色显示，足底电击激活了下丘脑室旁核（PVN）促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元，并迅速引起血液皮质酮水平的升高。小鼠在接受腹腔注射皮质酮和低强度足底电击后诱导出了恐惧泛化及神经递质的转换。通过病毒载体工具、化学遗传学及药理学方法等抑制PVN CRH神经元活性、皮质酮合成或lwDR脑区的糖皮质激素受体活性均可阻断小鼠的恐惧泛化。最后，在高强度足部电击后立即接受抗抑郁药氟西汀治疗可通过阻断lwDR 5-HT神经元递质转换抑制恐惧泛化。
该研究揭示了急性应激诱导恐惧泛化产生的核心机制及神经回路，同时为开发新的治疗手段提供了新思路。
在整个学术沙龙活动过程中，各位学会会员积极发言，并对该文献中运用的新思路展开了热烈讨论。最后学会教学药理专委会主任委员洪浩教授进行了总结，他提出学会会员需善于思考、敢于实践，同时教学药理专委会将继续开展该系列学术沙龙活动，学习神经药理科学领域前沿进展并努力为之做出贡献。
江苏省药理学会秘书处傅波利 张迪
2024.5.7