抑郁症是一种严重的精神疾病，其发病机制复杂且具有异质性，部分患者的临床治疗仍面临困境。目前，临床常用的抗抑郁药主要基于单胺假说，但存在副作用较大、起效较慢等诸多问题。因此，研究抑郁症发病新机制及抗抑郁新靶点具有重要意义。
2024年3月21日，我学会教学药理专委会主委、中国药科大学药学院洪浩教授团队联合浙江大学医学院附属精神卫生中心王浩课题组在《神经元》（Neuron）杂志发表了题为：TGR5-mediated lateral hypothalamus-dCA3-dorsolateral septum circuit regulates depressive-like behavior in male mice的研究论文，发现胆汁酸受体TGR5通过外侧下丘脑→海马CA3→背外侧隔阂神经环路介导抑郁发生。
临床抑郁症患者外周血生化检测发现，胆汁酸含量发生异常改变，提示胆汁酸与抑郁发生密切相关。临床抑郁症患者的影像学研究发现，下丘脑结构和功能异常。洪浩教授团队前期研究发现，抑郁易感小鼠下丘脑胆汁酸受体TGR5表达显著下调。而外侧下丘脑（Lateral hypothalamic area, LHA）是下丘脑的重要亚区，LHA内是否有TGR5、又如何介导抑郁发生的精确神经机制尚不清楚。
洪浩教授团队首先发现抑郁易感小鼠LHAGABA阳性神经元TGR5表达显著降低，特异性敲减TGR5导致抑郁样行为，而过表达TGR5具有抗抑郁作用，表明LHAGABA阳性神经元TGR5介导抑郁发生。通过光纤记录和膜片钳电生理实验，发现抑郁易感小鼠LHAGABA阳性神经元兴奋性明显增加，而特异性过表达TGR5能够显著降低GABA能神经元的兴奋性。
通过进一步研究TGR5调节LHAGABA阳性神经元兴奋性的具体机制，发现抑郁易感小鼠LHAGABA阳性神经元的瞬时A型钾离子电流显著减少，ERK磷酸化水平显著增加，而给予TGR5特异性激动剂INT-777能够明显逆转瞬时A型钾离子电流与ERK磷酸化水平的异常改变。进一步研究发现，抑郁易感小鼠LHAGABA阳性神经元钾通道Kv4.2表达减少，特异性敲减钾通道Kv4.2抑制了TGR5激动剂的抗抑郁作用。这些研究表明，TGR5通过ERK信号通路依赖的钾通道Kv4.2调节LHAGABA阳性神经元的兴奋性。
LHAGABA阳性神经元介导抑郁发生的神经环路机制是怎样的呢？研究发现LHAGABA阳性神经元可以与背侧海马CA3亚区CaMKIIα阳性神经元形成抑制性突触连接，而dCA3CaMKIIα阳性神经元又可以继续下行支配背外侧隔阂（dorsolateral septum, DLS）的GABA能神经元。在抑郁易感小鼠中， LHAGABA阳性神经元介导的神经环路兴奋性异常升高，光遗传学抑制该环路能够抗抑郁。共同第一作者硕士生张诗雅进一步研究发现，药理遗传学激活LHAGABA阳性神经元下游神经环路引起的致抑郁作用会被LHA局部套管给予TGR5激动剂INT-777所阻断。结果表明，TGR5通过LHAGABA → dCA3CaMKIIa → DLSGABA神经环路介导抑郁发生。
洪浩教授联合王浩课题组团队首次发现LHAGABA阳性神经元介导的神经环路兴奋性异常升高及其胆汁酸受体TGR5表达下调导致抑郁的发生（图），为临床抑郁症的发病与治疗提供了新的理论基础和潜在干预靶点。
江苏省药理学会秘书处朱萱萱
2024.3.24