2023年7月19日，我学会南京大学生命科学学院徐强教授团队在Immunity上发表了文章 An autonomous activation of interleukin-17 receptor signal sustains inflammation and promotes disease progression ，揭示了白细胞介素-17受体信号的自激活可维持炎症持续并促进疾病进展。
徐强教授团队首先发现磷酸酶SHP2在多种自身免疫性疾病的病灶组织、相关动物模型和IL-17A刺激的细胞上高表达。令人意外的是，高表达SHP2后，无IL-17A刺激时细胞内IL-17R信号依然存在，但抗IL-17A单抗GR1501和Cosentyx对IL-17A信号的抑制作用则完全消失。另外，在小鼠胶原关节炎模型中，第二次免疫（第24天）即开始用抗IL-17A抗体治疗，可显著改善关节炎。然而，当临床评分达到3分（SHP2表达升高）以后（第31天）再开始给药，抗体的改善作用几乎消失。研究者接下来发现星形胶质细胞特异性诱导敲除SHP2小鼠EAE发病延迟，且疾病严重程度降低，脊髓组织中CCL2、CXCL1和CXCL2等显著减少，表明SHP2对IL-17信号的增强和维持至关重要。研究者还发现这种现象并非星形胶质细胞所特有，可能是表达IL-17R的不同类型组织细胞的共同特征。
随后徐强教授团队考察了SHP2是如何参与IL-17信号转导的。通过多种实验证实，SHP2可以和IL-17通路重要接头蛋白Act1相互作用，并且占据了TRAF5所结合的Act1的TRAF结构域，形成IL-17R-Act1-SHP2复合物，从而介导IL-17R信号的自激活。进一步发现，这种自激活依赖于SHP2的酶活，而SHP2发挥磷酸酶作用的底物是Act1，IL-17A刺激下Act1的酪氨酸磷酸化水平降低，SHP2 可以直接使Act1的Y548位发生去磷酸化，从而取代Act1-TRAF5复合物并激活IL-17R信号转导，促进相关疾病进展。这些结果表明，SHP2介导的Act1酪氨酸去磷酸化是IL-17R信号自激活的关键步骤。
研究人员随后证实，抗类风湿性关节炎药物艾拉莫德可以直接竞争结合Act1的TRAF结构域，分别阻断Act1与TRAF5和SHP2的相互作用，从而实现对基础IL-17信号和持续IL-17R信号转导的双重抑制。其在阻止疾病进展方面与抗IL-17抗体有着截然不同的表现，在上述抗IL-17抗体给药无效的时间段（第31天开始）给予艾拉莫德仍显著抑制小鼠胶原关节炎进展，这也提示了靶向自激活机制具有良好的应用前景，可为今后的新药研究奠定基础。
江苏省药理学会秘书处
2023.7.22