2023年1月，国际权威期刊Gut（中科院1区，IF=31.793）以题为“Gut commensal Parabacteroides distasonis alleviates inflammatory arthritis”的长文形式在线发表了江苏省药理学会抗炎免疫药理专委会周伟、王海丹、孙海建等在肠道菌群驱动类风湿关节炎机制研究及中医药防治方面最新研究成果。
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性、全身性的自身免疫性疾病，临床主要表现为对称性、多滑膜关节炎、软骨及骨关节破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。据流行病学调查，RA全球发病率约1%。患者一旦被确诊RA，需长期服用改善病情的抗风湿药物，但长期服用副作用较大。因此，研究探索一种新的有效治疗方法迫在眉睫。肠道菌群是一类生活在机体肠道中的微生物群落的总称，被认为是一个重要的“新陈代谢器官”和“内分泌器官”。近年来，越来越多证据表明肠道菌群紊乱与RA发生、发展密切相关，但相关机制仍有待进一步阐明。
研究团队（1）基于多中心临床样本的宏基因组学与16S r DNA测序手段发现肠道狄氏副拟杆菌（P. distasonis）在RA患者中显著降低，并与病情严重程度呈显著负相关；（2）口服P. distasonis可显著改善胶原诱导（CIA）和TNF-α转基因小鼠的关节炎症状，与恢复Th17/Treg细胞平衡、抑制自身抗体产生和改善结肠上皮通透性密切相关；（3）代谢组学结合PCR等实验证实P. distasonis通过胆盐水解酶（BSH1）、3α-羟基类固醇脱氢酶（3α-HSDH）与3β-羟基类固醇脱氢酶 (3β-HSDH)等途径生成石胆酸（LCA）、脱氧胆酸（DCA），异石胆酸（isoLCA）和3-氧代石胆酸（3-oxoLCA）；（4）4种次级胆汁酸可有效地防治RA，且具协同效应。3-oxoLCA和isoLCA效果优于LCA和DCA；（5）机制层面发现LCA和DCA不直接影响Th17细胞的体外分化，但可通过激活TGR5受体促进M2型巨噬细胞极化来间接抑制Th17细胞分化。3-oxoLCA和isoLCA不仅直接抑制Th17细胞体外分化，且可通过激活TGR5受体促进M2型巨噬细胞极化，进而协同抑制Th17细胞分化；（6）合成的新型胆盐水解酶特异性抑制剂可降低CIA小鼠体内4种次级胆汁酸水平，从而消除P. distasonis对RA的改善作用。综上，P. distasonis通过产生3-oxoLCA、isoLCA、LCA、DCA来抑制Th17分化并促进巨噬细胞M2型极化来协同治疗RA。
鉴于大量临床实践证明中医药防治RA具有独特疗效和良好的安全性，在上述研究基础上，研究团队进一步采用高通量药物筛选等技术，以中医临床防治RA常用中药三七、穿山龙等为对象，筛选出人参皂苷Rg2等多个皂苷类成分可促进P. distasonis的生长，进而改善RA的症状。
该研究揭示了P. distasonis作为候选益生菌、人参皂苷Rg2等作为益生元治疗RA的潜力和作用机制，为RA的肠道微生态精准治疗和中医药干预提供了新思路与方法；同时也阐释了中药三七基于活血化瘀、消肿止痛之功效防治RA的现代科学内涵。
该研究得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、江苏省“333”工程科研项目、江苏省高校“青蓝工程”和江苏省高校自然科学研究重大项目等资助。
论文链接：https://gut.bmj.com/content/early/2023/01/10/gutjnl-2022-327756
江苏省药理学会秘书处孙东东
2023.2.18