抑郁症是最常见的精神障碍之一，困扰着全世界超数亿人。近年来，氯胺酮由于快速起效的特点，可以在短时间内缓解抑郁症状，而成为了一类新型抗抑郁症药物。氯胺酮的潜在成瘾特性和精神分裂症的风险，使得它成为一把双刃剑。因此，开发新的安全且快速起效的抗抑郁药物及作用靶点是一个亟待解决的科学问题。
近日，发表在 Science 杂志的最新研究中，我学会会员南京医科大学的周其冈教授、朱东亚教授、厉廷有教授联合研究团队设计合成了一种新型的快速起效的抗抑郁药物，该药物通过破坏 5-羟色胺转运子（SERT）和神经元型一氧化氮合酶（nNOS）之间的相互作用发挥快速的抗抑郁作用，克服了原有抑郁症药物的多个弊端。
这一研究为 50 多年前提出的抑郁症经典理论「单胺假说」带来了新的见解，也为抗抑郁症药物研发领域迎来了新的曙光。
当前使用的 SERT 抑制剂，是通过阻断突触后组织的 5-羟色胺转运子，增加 5-羟色胺浓度，激活 5-羟色胺受体，进而发挥抗抑郁作用。但在这一过程中，SERT 抑制剂同时会激活中缝背核区域的 5-羟色胺自身受体负反馈机制，反而诱导抑郁。因此，需要等到中缝背核的 5-羟色胺自身受体脱敏后，才能发挥出抗抑郁作用。这也解释了为什么 SERT 抑制剂会延迟起效甚至加重抑郁。
在该联合团队的研究中，发现在中缝背核区，5-羟色胺转运子（SERT）和神经元型一氧化氮合酶（nNOS）高度共定位，而在突触后组织基本不存在 SERT-nNOS 共定位。在慢性应激下，中缝背核 SERT 与 nNOS 偶联增加，使得细胞间隙中 5-羟色胺浓度增高，激活 5-羟色胺自身受体负反馈，导致突触后部位 5-羟色胺减少，进而诱发抑郁。与之相反的是，如果解开 SERT-nNOS 偶联，就特异性地降低中缝背核细胞间隙中 5-羟色胺的浓度，增强 5-羟色胺能神经元的活性，发挥快速的抗抑郁作用。
开发 SERT-nNOS 解偶联小分子化合物而达到抗抑郁效果。揭示了 SERT-nNOS 偶联的结合位点，并根据结构设计合成了 SERT-nNOS 解偶联小分子化合物 ZZL-7。ZZL-7 在注射后 2 小时就可以产生抗抑郁效果，且没有表现出与氯胺酮类似的不良副作用，是一种新的可快速起效的抑郁症潜在治疗药物。针对这一靶点的药物可以在不需要脱敏的情况下减少中缝背核细胞间隙中 5-羟色胺的浓度，从而潜在地避免了第三代抗抑郁症药物的缺陷。
这些发现为 50 多年前提出的抑郁症经典理论「单胺假说」提供了更新，开发了一种安全且快速起效的新型抑郁症潜在药物，开辟了治疗抑郁症和其他情绪障碍疾病的新途径。
江苏省药理学会秘书处
2022.11.10